L’obesità rappresenta un importante problema sanitario, che si accompagna ad aumento di morbilità e mortalità per numerose patologie croniche, di cui le più importanti risultano essere il diabete mellito di tipo 2 e le patologie cardiovascolari.
Considerando insieme obesità e sovrappeso, si raggiungono percentuali del 72,3% negli uomini e 64,1% nelle donne. In Europa, la prevalenza di obesità risulta essere triplicata dal 1980 e si stima che ogni anno quattro milioni di persone diventino obese (Thalmann S, Meier CA. Local adipose tissue depots as cardiovascular risk factors. Cardiovascular Research 2007).
I dati europei mostrano una grande variabilità all’interno delle singole nazioni, presentando valori più elevati nei paesi dell’Europa centrale, orientale e settentrionale (Berghöfer A, Pischon T, Reinhold T, et al. Obesity prevalence from a European perspective: a systematic review. BMC Public Health 2008)
Per questa ragione, maggior interesse è stato rivolto ad approfondire le conoscenze relative al tessuto adiposo e ad analizzare e comprendere il suo possibile ruolo fisiopatologico nello sviluppo di tali patologie.
Quando nell’organismo si viene a creare una condizione di bilancio energetico positivo, con introito energetico che supera i consumi, si assiste a modificazioni morfologiche e metaboliche a livello del tessuto adiposo, che si accompagnano a maggior espressione di citochine ad azione proinfiammatoria, quali ad esempio interleuchina 6 (IL-6) e “tumor necrosis alfa” (TNF-α), e a minor produzione di molecole antiinfiammatorie, come l’adiponectina (Arita Y, Kihara S, Ouchi N, et al. Paradoxical decrease of an adipose-specific protein, adiponectin, in obesity. Biochem Biophys Res Commun 1999).
Le citochine sono mediatori polipeptidici, non antigene-specifici, che fungono da segnali di comunicazione fra le cellule del sistema immunitario e fra queste e diversi organi e tessuti (“Thomas J. Kindt, Richard A. Goldsby; Barbara A. Osborne, Kuby Immunology, 6ª ed., UTET, ISBN 978-88-02-07774-1”). Queste molecole vengono secrete da un gran numero di cellule, in particolare linfociti (globuli bianchi che contribuiscono all’immunità cellulare) e macrofagi (cellule di difesa dell’organismo preposte all’assorbimento di particelle estranee), e sono coinvolte nello sviluppo e nella regolazione delle risposte immunitarie.
Controllano l’infiammazione, la crescita e il differenziamento cellulare in quanto mediatori intercellulari. Le più note sono gli interferoni, le interleuchine e il fattore di necrosi tumorale; esse trasmettono segnali alle cellule bersaglio legandosi a recettori associati a tirosinachinasi, che fosforilano proteine citoplasmatiche diverse
Queste proteine possono essere distinte in 4 gruppi (basati sulla loro struttura):
- famiglia delle ematopoietine, che include diversi fattori di crescita, tra cui l’eritropoietina (Epo) e varie interleuchine;
- famiglia dei TNF (tumor necrosis factor), tra cui il TNF-α;
- famiglia delle chemochine, tra cui MIP-1α e RANTES, importanti nel controllo del virus dell’HIV;
- famiglia delle interleuchine dall’IL-1 all’IL-36.
In corso di obesità, le modifiche all’interno dell’organismo, non hanno effetti solo localmente, ma si accompagnano a un aumento delle concentrazioni sieriche di proteine della fase acute (Wellen KE, Hotamisligil GS. Obesity-induced inflammatory changes in adipose tissue. J Clin Invest 2003), andando a determinare quella che viene chiamata “infiammazione cronica di basso grado”, che sembrerebbe avere un ruolo fisiopatologico importante nello sviluppo e nella progressione delle complicanze legate all’obesità.
Alla base di tale meccanismo vi sono molteplici fattori:
Lo stato di ipossia che si verrebbe a sviluppare nel tessuto adiposo del soggetto obeso è uno dei principali meccanismi proposti (Arita Y, Kihara S, Ouchi N, et al. Paradoxical decrease of an adipose-specific protein, adiponectin, in obesity. Biochem Biophys Res Commun 1999).
Con l’eccesso di nutrienti, si assiste ad un aumentato accumulo di acidi grassi a livello del tessuto adiposo, con modificazioni tissutali inizialmente in senso ipertrofico, (Brook CGD, Lloyd JK, Wolf OH. Relation between age of onset of obesity and size and number of adipose cells. Br Med J.); consecutivamente iperplastico (Cinti S. The adipose organ. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acidse).
All’aumentare delle dimensioni dei depositi adiposi, l’ossigenazione e la vascolarizzazione cellulare adipocitaria e tissutale diventerebbero insufficienti.
La cellula adiposa aumenta di dimensioni in un processo ipertrofico, raggiungendo un diametro massimo stimato di 140-180 μm definito come “critical size”, geneticamente determinato e specifico per ogni deposito (Hosogai N, Fukuhara A, Oshima K, et al. Adipose tissue hypoxia in obesity and its impact on adipocytokine dysregulation. Diabetes 2007).
Tale accrescimento arriverebbe a superare il limite di diffusibilità dell’ossigeno all’interno delle cellule (stimato di circa 100-200 μm) creando uno stato di ipossia cellulare, che determinerebbe una condizione di stress per il reticolo endoplasmatico, contribuendo all’alterata produzione di adipochine (Hosogai N, Fukuhara A, Oshima K, et al. Adipose tissue hypoxia in obesity and its impact on adipocytokine dysregulation. Diabetes 2007).
In particolare, si è dimostrato che in condizione di ridotta concentrazione di ossigeno l’espressione degli mRNA di adiponectina e “peroxisome proliferator-activated receptors” (PPAR) risulta inibita (Chen B, Lam KS, Wang Y, et al. Hypoxia dysregulates the production of adiponectin and plasminogen activator inhibitor-1 independent of reactive oxygen species in adipocytes. Biochem Biophys Res Commun 2006).
Altro importante meccanismo che contribuisce allo stato di infiammazione cronica nell’obesità sembra essere legato all’infiltrazione di cellule infiammatorie nel tessuto adiposo, principalmente macrofagi e linfociti.
Tali cellule verrebbero richiamate in sede dal circolo periferico, tramite la produzione e immissione in circolo da parte degli adipociti di chemochine quali ad esempio “monocyte chemotactic protein-1” (MCP-1) e “vascular cell adhesion protein” (VCAM).
Recenti studi hanno evidenziato un aumento di tale infiltrato infiammatorio in parallelo con lo sviluppo di obesità. La componente non adipocitaria del tessuto adiposo presenta elevate capacità secretive di citochine proinfiammatorie, andando così ad amplificare notevolmente la risposta flogistica del tessuto (Weisberg SP, McCann D, Desai M, et al. Obesity is associated with macrophage accumulation in adipose tissue. J Clin Invest 2003).
Elevate concentrazioni sieriche di citochine pro infiammatorie, quali IL-6 e TNF-α, sono predittive di insorgenza di diabete e complicanze cardiovascolari.
In particolare, si è dimostrato che alte concentrazioni di IL-6 sono significativamente associate a sviluppo di sindrome coronarica acuta, infarto miocardico e scompenso cardiaco probabilmente a causa delle molteplici azioni di questa molecola su piastrine, endotelio e sistema della coagulazione.